En el 2018 la prueba de concepto se publicó como hot paper en la revista Angewandte Chemie International Edition, en la que los investigadores utilizaron sistemas químicos combinatorios dinámicos y consiguieron una molécula sencilla que inhibía in vitro el efecto de la heparina, el fármaco anticoagulante más usado. En este trabajo, el equipo liderado por Ignacio Alfonso, del Instituto de Química Avanzada de Cataluña MOLÉCULAS Q, ha utilizado esta misma metodología para un cribado más amplio, lo que les ha llevado a descubrir moléculas con mayor potencial que han podido dar el salto a ensayos ex vivo e in vivo con ratones. “Los ensayos de coagulación con ratones muestran que las moléculas optimizadas son potentes antídotos con uso potencial como fármacos de reversión de la heparina”, explica el investigador.
La heparina se utiliza ampliamente en clínica principalmente como anticoagulante, pero también como antiviral y anticanceroso. Además, su uso se ha revitalizado aún más con la pandemia de la covid-19, ya que actualmente se está usando como tratamiento preventivo de los trombos producidos en enfermos de coronavirus y en embarazadas. “Aunque es uno de los fármacos anticoagulantes más comunes, no está libre de peligros, y es fundamental contar con una eficiente y variada batería de antídotos” señala Alfonso.
“El tratamiento con heparina es muy común en enfermos con riesgo de presentar trombos sanguíneos. Sin embargo, en algunos casos se dan reacciones alérgicas o sobredosis, que producen la aparición de importantes hematomas o incluso hemorragias incontroladas”, destaca el investigador. “Esto es especialmente crítico en enfermos bajo tratamiento con heparina que necesitan ser intervenidos quirúrgicamente de manera urgente o imprevista (por ejemplo, tras un traumatismo severo o un accidente cardiovascular). En estos casos la inhibición de la heparina circulante en el torrente sanguíneo es imprescindible para evitar complicaciones por sangrado excesivo”, añade. Actualmente el sulfato de protamina es el antídoto que existe para neutralizar la acción de la heparina, pero se trata de un fármaco de alto peso molecular, por lo que puede conllevar inconvenientes. No existe hasta la fecha en el mercado ninguna molécula pequeña que inhiba el efecto anticoagulante de la heparina.
En este trabajo se ha utilizado de nuevo la metodología basada en la química combinatoria dinámica que aúna en un único proceso la selección, identificación y preparación de moléculas para una determinada aplicación, acelerando el desarrollo de nuevos compuestos funcionales. La limitada información estructural y la heterogeneidad de la molécula de heparina la convierten en una buena candidata como modelo en química combinatoria dinámica, ya que esta metodología no requiere un conocimiento detallado de la estructura de la molécula diana.
“Los resultados obtenidos de esta investigación subrayan el éxito de esta metodología. Además, se ha encontrado una excelente correlación entre los resultados del cribado y la inhibición de la heparina con ensayos enzimáticos in vitro, de los que se obtuvieron una pequeña colección de moléculas con buena actividad. De esta batería de moléculas, dos de ellas presentaban actividades in vitro significativamente mejores que las obtenidas en 2018, y por lo tanto se probaron en ensayos in vivo obteniendo excelentes resultados”, explica el investigador. “Este estudio representa una validación definitiva de nuestro enfoque”, concluye Alfonso.
Fuente: CSIC
En este trabajo se ha utilizado de nuevo la metodología basada en la química combinatoria dinámica que aúna en un único proceso la selección, identificación y preparación de moléculas para una determinada aplicación, acelerando el desarrollo de nuevos compuestos funcionales. La limitada información estructural y la heterogeneidad de la molécula de heparina la convierten en una buena candidata como modelo en química combinatoria dinámica, ya que esta metodología no requiere un conocimiento detallado de la estructura de la molécula diana.
“Los resultados obtenidos de esta investigación subrayan el éxito de esta metodología. Además, se ha encontrado una excelente correlación entre los resultados del cribado y la inhibición de la heparina con ensayos enzimáticos in vitro, de los que se obtuvieron una pequeña colección de moléculas con buena actividad. De esta batería de moléculas, dos de ellas presentaban actividades in vitro significativamente mejores que las obtenidas en 2018, y por lo tanto se probaron en ensayos in vivo obteniendo excelentes resultados”, explica el investigador. “Este estudio representa una validación definitiva de nuestro enfoque”, concluye Alfonso.
Fuente: CSIC
