Científicos de Johns Hopkins Medicine han desarrollado un pro-fármaco a partir de un medicamento contra el cáncer que no llegó a la práctica clínica debido a su toxicidad.
Un pro- fármaco es un compuesto inactivo que se metaboliza en el organismo, por lo que actúa como un medicamento después de su administración y se puede utilizar para mejorar la absorción y distribución de un fármaco concreto.
El denominado DRP-104, es un pro-fármaco del fármaco imitador de la glutamina llamado DON que inhibe múltiples enzimas que emplean glutamina en células cancerígenas. En los inicios del estudio de DON se demostró que era muy eficaz en personas y ratones, pero su desarrollo se detuvo debido a que era tóxico para los tejidos normales, especialmente para el intestino.
Según los científicos que llevaron a cabo este experimento, su objetivo era modificar un antiguo fármaco contra el cáncer que había demostrado gran eficacia, pero era demasiado tóxico. Usaron un diseño químico novedoso para crear un pro-fármaco que se bío-activó simultáneamente en células cancerosas, pero se bío-inactivó en tejidos sanos como el intestino. Esta preferencia del compuesto a eliminar las células cancerosas ha permitido que este tipo de medicamentos se revalúe de manera segura en personas. El DRP-104 se encuentra ahora en ensayos clínicos, en pacientes con tumores sólidos avanzados, en ensayos clínicos de fase I/II en Estados Unidos. Bajo la designación Fast Track de la FDA.
El pro-fármaco modificado aprovecha una característica de las células cancerosas, que es su necesidad del aminoácido glutamina, que resulta crucial para la formación de proteínas, lípidos, nucleótidos y energía. Las células cancerosas de rápido crecimiento emplean mucha cantidad de glutamina, este fenómeno se conoce como ''adicción a la glutamina''.
Para ocasionarlo, los expertos agregaron unos grupos químicos, llamados promotores, al DON, lo que provocó su inactivación en el cuerpo hasta llegar al tumor, donde los promotores fueron cortados por enzimas abundantes en el tumor, pero no en el intestino. Esto hizo que el DON se dirigiera al tumor y tuviera un impacto de menor grado en las células sanas.
Estos investigadores administraron ambos fármacos en ratones a los que se les implantaron tumores. Se demostró que los ratones que recibieron DRP-104 tenían 11 veces más fármaco activo en el tumor en comparación con el tracto gastrointestinal (intestino). El DRP-104 afectó a múltiples vías metabólicas en el tumor, incluyendo la disminución del flujo de glutamina en el ciclo TCA. El efecto del DRP-104 fue dependiente de las células T CD8 + y dio lugar a una sólida memoria inmunológica.
Aunque los dos fármacos eliminaron el tumor por completo, el DON generó más toxicidad intestinal en los animales que el DRP-104. El DRP-104 es el primer pro-fármaco de su clase con un metabolismo diferencial en el tejido diana y en el tejido tóxico.
Fuentes:Webconsultas, ScienceAdvances
