ORGANOIDES CEREBRALES PARA DESVELAR LOS ENIGMAS GENÉTICOS DEL AUTISMO

El uso de organoides cerebrales, desarrollados en laboratorio a partir células madre humanas pluripotentes está abriendo nuevas vías para investigar distintos trastornos y enfermedades que afectan al cerebro humano. La técnica desarrollada permite examinar un conjunto completo de genes reguladores transcripcionales claves asociados con el autismo, dentro de un único organoide cerebral.

Como modelo de estudio, los investigadores han utilizado organoides cerebrales, un sistema celular tridimensional que reproduce, en laboratorio, y hasta cierto punto, el desarrollo del cerebro, en este caso la corteza cerebral humana.

En este sistema, que se ha denominado CHOOSE, cada célula del organoide porta como máximo una mutación en un gen TEA específico.

Investigadores del Instituto de Biotecnología Molecular y la ETH de Zúrich (Suiza) han desarrollado un método llamado CHOOSE, que permite estudiar el efecto de múltiples mutaciones asociadas al trastorno del espectro autista (TEA) en organoides cerebrales humanos.

El biólogo molecular, Jürgen Knoblich, es uno de los pioneros mundiales en el desarrollo de este tipo de organoides. Según comenta a SINC, su grupo lleva trabajando con ellos más de una década.

Los trastornos del neurodesarrollo sean más probables en humanos. Por ejemplo, muchos genes asociados a un alto riesgo de desarrollar TEA son cruciales para el desarrollo del córtex.

Aunque se ha demostrado en estudios clínicos que hay una conexión directa entre diversas mutaciones genéticas y el autismo, todavía falta comprender cómo estas mutaciones afectan negativamente al desarrollo del cerebro. Debido a las características únicas del desarrollo del cerebro humano, los modelos animales ofrecen una utilidad limitada en este aspecto. Según Knoblich, solo un modelo de cerebro humano puede reproducir fielmente la complejidad y las particularidades que encontramos en nuestro propio cerebro. En los últimos años, diferentes estudios han revelado a los trastornos del espectro autista como un desorden del desarrollo complejo y heterogéneo que puede ser causado por mutaciones en diferentes genes. Así, se han identificado más de 100 genes cuya alteración, normalmente mutaciones de novo en heterocigosis (en una de las dos copias del gen afectado), está asociada al autismo.

La función individual de estos genes se conoce en muchos casos. No obstante, no está claro cómo su alteración durante el desarrollo embrionario puede derivar en el abanico de síntomas que muestran las personas con trastorno de espectro autista. Ni cómo influye el perfil genético de cada persona en este trastorno.

Como prueba de concepto, los investigadores eligieron tres genes de riesgo para el autismo: SUV420H1, ARID1B y CHD8. Para determinar el efecto de las mutaciones en estos genes en el desarrollo neuronal, los investigadores obtuvieron organoides cuyas células tenían una copia alterada de SUV420H1, ARID1B o CHD8 y analizaron su progreso en cultivo en las siguientes semanas.

Los investigadores encontraron que la alteración de SUV420H1, ARID1B o CHD8 deriva en un retraso o una aceleración en el desarrollo de ciertos tipos de neuronas. La alteración de SUV420H1 o ARID1B induce una maduración acelerada y expansión prematura de las neuronas inhibidoras gabaérgicas. Los cambios observados pueden derivar, en el contexto del desarrollo cerebral humano, en alteraciones en las conexiones nerviosas.

Los resultados obtenidos para los diferentes organoides cerebrales sugieren que los síntomas clínicos derivan de procesos compartidos relacionados con la diferenciación celular y el establecimiento de conexiones entre circuitos nerviosos.

El proyecto CHOOSE permite rastrear el efecto de mutaciones genéticas a nivel unicelular y trazar la trayectoria del desarrollo celular. Utilizando métodos avanzados de bioinformática, se analiza el impacto de mutaciones conocidas en el autismo en diferentes tipos de células cerebrales. Se identificaron cambios específicos en el desarrollo celular relacionados con 36 genes de alto riesgo para el TEA, así como redes reguladoras de genes comunes. Se encontró que algunos tipos celulares, como los progenitores neurales, son más vulnerables a las mutaciones del autismo, indicando una posible relación temprana en el desarrollo cerebral.

Para validar los hallazgos, se generaron organoides cerebrales a partir de células de pacientes con mutaciones asociadas al autismo, confirmando los defectos de desarrollo observados. Este proyecto se convierte en una referencia importante para los investigadores y tiene aplicaciones más amplias para estudiar genes relacionados con otras enfermedades. El sistema CHOOSE destaca por su versatilidad y transferibilidad.

Fuentes: BioTech, Genotipia